Análisis a 5 años del pertuzumab y trastuzumab neoadyuvantes en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo localmente avanzado, inflamatorio o en estadio temprano (NeoSphere): un ensayo aleatorizado multicéntrico, abierto, de fase 2.

Resumen (abstract PubMed)

En el análisis primario del ensayo NeoSphere, los pacientes que recibieron pertuzumab, trastuzumab y docetaxel en neoadyuvancia mostraron una respuesta patológica completa significativamente mejorada en comparación con los que recibieron trastuzumab y docetaxel tras la cirugía. Aquí reportamos la supervivencia libre de progresión a 5 años, la supervivencia libre de enfermedad y la seguridad.

En este ensayo aleatorizado de fase 2, multicéntrico, abierto, realizado en hospitales y clínicas médicas, adultos sin tratamiento previo con cáncer de mama HER2-positivo localmente avanzado, inflamatorio o en estadio temprano fueron asignados aleatoriamente (1:1:1:1) a recibir cuatro ciclos neoadyuvantes de trastuzumab (dosis de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada 3 semanas) más docetaxel (75 mg/m² cada 3 semanas, aumentando a 100 mg/m² a partir del ciclo 2 si era tolerado; grupo A), pertuzumab (dosis de carga de 840 mg, seguida de 420 mg cada 3 semanas) y trastuzumab más docetaxel (grupo B), pertuzumab y trastuzumab (grupo C), o pertuzumab y docetaxel (grupo D). Tras la cirugía, los pacientes recibieron tres ciclos de FEC (fluorouracilo 600 mg/m², epirrubicina 90 mg/m² y ciclofosfamida 600 mg/m²) cada 3 semanas (los pacientes del grupo C recibieron cuatro ciclos de docetaxel antes del FEC), y trastuzumab 6 mg/kg cada 3 semanas para completar 1 año de tratamiento (17 ciclos en total). La aleatorización se realizó en un centro central mediante asignación dinámica, estratificada por cáncer de mama operable, localmente avanzado e inflamatorio, y por positividad del receptor de estrógenos y/o progesterona. Los análisis de seguridad se realizaron según el tratamiento recibido. El criterio de valoración principal (respuesta patológica completa) fue reportado previamente; los criterios de valoración secundarios reportados aquí son la supervivencia libre de progresión a 5 años (analizada en la población por intención de tratar) y la supervivencia libre de enfermedad (analizada en los pacientes que fueron operados). Los análisis secundarios y exploratorios no contaron con potencia estadística para la comprobación formal de hipótesis estadísticas y, por lo tanto, los resultados tienen únicamente fines descriptivos. El estudio finalizó el 22 de septiembre de 2014 (último paciente, última visita). Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT00545688.

Entre el 17 de diciembre de 2007 y el 22 de diciembre de 2009, 417 pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente al grupo A (107 pacientes), grupo B (107 pacientes), grupo C (107 pacientes) o grupo D (96 pacientes). Un paciente del grupo A se retiró antes del tratamiento. Un paciente asignado al grupo D recibió el tratamiento del grupo A, un paciente asignado al grupo D recibió el tratamiento del grupo B, y un paciente asignado al grupo B recibió el tratamiento del grupo C. En el momento del corte clínico, 87 pacientes habían progresado o fallecido. Las tasas de supervivencia libre de progresión a 5 años fueron del 81% (IC 95%: 71-87) para el grupo A, del 86% (77-91) para el grupo B, del 73% (64-81) para el grupo C y del 73% (63-81) para el grupo D (razones de riesgo: 0,69 [IC 95%: 0,34-1,40] grupo B frente al grupo A, 1,25 [0,68-2,30] grupo C frente al grupo A, y 2,05 [1,07-3,93] grupo D frente al grupo B). Los resultados de supervivencia libre de enfermedad fueron consistentes con los resultados de supervivencia libre de progresión y fueron del 81% (IC 95%: 72-88) para el grupo A, del 84% (72-91) para el grupo B, del 80% (70-86) para el grupo C y del 75% (64-83) para el grupo D. Los pacientes que lograron una respuesta patológica completa total (todos los grupos combinados) tuvieron una supervivencia libre de progresión más prolongada en comparación con los pacientes que no la lograron (85% [76-91] en los pacientes que alcanzaron la respuesta patológica total frente al 76% [71-81] en los pacientes que no la alcanzaron; razón de riesgo: 0,54 [IC 95%: 0,29-1,00]). No se observaron nuevas preocupaciones de seguridad ni a largo plazo, y la tolerabilidad fue similar entre los grupos (períodos de tratamiento neoadyuvante y adyuvante combinados). Los eventos adversos de grado 3 o peor más frecuentes fueron neutropenia (grupo A: 71 [66%] de 107 pacientes; grupo B: 59 [55%] de 107; grupo C: 40 [37%] de 108; grupo D: 60 [64%] de 94), neutropenia febril (grupo A: 10 [9%]; grupo B: 12 [11%]; grupo C: 5 [5%]; grupo D: 15 [16%]) y leucopenia (grupo A: 13 [12%]; grupo B: 6 [6%]; grupo C: 4 [4%]; grupo D: 8 [9%]). El número de pacientes con uno o más eventos adversos graves fue similar entre los grupos (19-22 eventos adversos graves por grupo en el 18-22% de los pacientes).

La supervivencia libre de progresión y la supervivencia libre de enfermedad en el seguimiento a 5 años muestran intervalos de confianza amplios y solapados, pero respaldan el criterio de valoración principal (respuesta patológica completa) y sugieren que el pertuzumab neoadyuvante es beneficioso cuando se combina con trastuzumab y docetaxel. Además, sugieren que la respuesta patológica completa total podría ser un indicador temprano del resultado a largo plazo en el cáncer de mama HER2-positivo en estadio temprano.

F. Hoffmann-La Roche.