Bloqueo de PD-1 en tumores con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento.

Resumen (abstract PubMed)

Las mutaciones somáticas tienen el potencial de codificar antígenos inmunogénicos "no propios". Planteamos la hipótesis de que los tumores con un gran número de mutaciones somáticas debidas a defectos en la reparación de errores de emparejamiento podrían ser susceptibles al bloqueo de puntos de control inmunitario.

Realizamos un estudio de fase 2 para evaluar la actividad clínica de pembrolizumab, un inhibidor del punto de control inmunitario anti-muerte programada 1, en 41 pacientes con carcinoma metastásico progresivo con o sin deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento. El pembrolizumab se administró por vía intravenosa a una dosis de 10 mg por kilogramo de peso corporal cada 14 días en pacientes con cánceres colorrectales con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, pacientes con cánceres colorrectales con reparación de errores de emparejamiento competente, y pacientes con cánceres no colorrectales con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento. Los criterios de valoración coprimarios fueron la tasa de respuesta objetiva relacionada con el sistema inmunitario y la tasa de supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunitario a las 20 semanas.

La tasa de respuesta objetiva relacionada con el sistema inmunitario y la tasa de supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunitario fueron del 40% (4 de 10 pacientes) y del 78% (7 de 9 pacientes), respectivamente, para los cánceres colorrectales con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, y del 0% (0 de 18 pacientes) y del 11% (2 de 18 pacientes) para los cánceres colorrectales con reparación de errores de emparejamiento competente. La mediana de supervivencia libre de progresión y la supervivencia global no se alcanzaron en la cohorte con cáncer colorrectal con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, pero fueron de 2,2 y 5,0 meses, respectivamente, en la cohorte con cáncer colorrectal con reparación de errores de emparejamiento competente (razón de riesgo para progresión de la enfermedad o muerte, 0,10 [P<0,001], y razón de riesgo para muerte, 0,22 [P=0,05]). Los pacientes con cáncer no colorrectal con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento presentaron respuestas similares a las de los pacientes con cáncer colorrectal con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (tasa de respuesta objetiva relacionada con el sistema inmunitario, 71% [5 de 7 pacientes]; tasa de supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunitario, 67% [4 de 6 pacientes]). La secuenciación del exoma completo reveló una media de 1782 mutaciones somáticas por tumor en los tumores con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, en comparación con 73 en los tumores con reparación de errores de emparejamiento competente (P=0,007), y las cargas elevadas de mutaciones somáticas se asociaron con una supervivencia libre de progresión prolongada (P=0,02).

Este estudio demostró que el estado de la reparación de errores de emparejamiento predijo el beneficio clínico del bloqueo de puntos de control inmunitario con pembrolizumab. (Financiado por la Universidad Johns Hopkins y otros; número de ClinicalTrials.gov, NCT01876511.).