La teoría serotoninérgica de la depresión: una revisión sistemática paraguas de la evidencia.

Resumen (abstract PubMed)

La hipótesis serotoninérgica de la depresión sigue siendo influyente. Nuestro objetivo fue sintetizar y evaluar la evidencia sobre si la depresión está asociada con una concentración o actividad reducida de serotonina, mediante una revisión paraguas sistemática de las principales áreas de investigación relevantes. Se realizaron búsquedas en PubMed, EMBASE y PsycINFO utilizando términos apropiados para cada área de investigación, desde su inicio hasta diciembre de 2020. Se identificaron revisiones sistemáticas, metaanálisis y análisis de grandes conjuntos de datos en las siguientes áreas: concentraciones de serotonina y del metabolito serotoninérgico 5-HIAA en fluidos corporales; unión al receptor de serotonina 5-HT; niveles del transportador de serotonina (SERT) medidos mediante neuroimagen o en estudios post mortem; estudios de depleción de triptófano; asociaciones del gen SERT e interacciones gen-ambiente del SERT. Se excluyeron los estudios sobre depresión asociada a condiciones físicas y subtipos específicos de depresión (p. ej., depresión bipolar). Dos revisores independientes extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los estudios incluidos utilizando el AMSTAR-2, una versión adaptada del AMSTAR-2, o el STREGA para un estudio genético de gran tamaño. La certeza de los resultados de los estudios se evaluó mediante una versión modificada del GRADE. No sintetizamos los resultados de los metaanálisis individuales porque incluían estudios solapados. La revisión fue registrada en PROSPERO (CRD42020207203).

Se incluyeron 17 estudios: 12 revisiones sistemáticas y metaanálisis, 1 metaanálisis colaborativo, 1 metaanálisis de estudios de cohortes de gran tamaño, 1 revisión sistemática y síntesis narrativa, 1 estudio de asociación genética y 1 revisión paraguas. La calidad de las revisiones fue variable, siendo algunos estudios genéticos de alta calidad. Dos metaanálisis de estudios solapados que examinaban el metabolito serotoninérgico 5-HIAA no mostraron ninguna asociación con la depresión (n máxima = 1002). Un metaanálisis de estudios de cohortes sobre serotonina plasmática no mostró ninguna relación con la depresión, y aportó evidencia de que una concentración reducida de serotonina estaba asociada con el uso de antidepresivos (n = 1869). Dos metaanálisis de estudios solapados que examinaban el receptor 5-HT (n máxima = 561), y tres metaanálisis de estudios solapados que examinaban la unión al SERT (n máxima = 1845) mostraron evidencia débil e inconsistente de una unión reducida en algunas áreas, lo cual sería compatible con una mayor disponibilidad sináptica de serotonina en personas con depresión, si esta fuera la anomalía original y causal. Sin embargo, los efectos del uso previo de antidepresivos no fueron excluidos de manera fiable. Un metaanálisis de estudios de depleción de triptófano no encontró ningún efecto en la mayoría de los voluntarios sanos (n = 566), pero sí evidencia débil de un efecto en aquellos con antecedentes familiares de depresión (n = 75). Otra revisión sistemática (n = 342) y una muestra de diez estudios posteriores (n = 407) no encontraron ningún efecto en voluntarios. No se ha realizado ninguna revisión sistemática de estudios de depleción de triptófano desde 2007. Los dos estudios más grandes y de mayor calidad sobre el gen SERT, un estudio de asociación genética (n = 115.257) y un metaanálisis colaborativo (n = 43.165), no revelaron evidencia de una asociación con la depresión ni de una interacción entre el genotipo, el estrés y la depresión.

Las principales áreas de investigación sobre la serotonina no aportan evidencia consistente de que exista una asociación entre la serotonina y la depresión, ni apoyan la hipótesis de que la depresión sea causada por una actividad o concentración reducida de serotonina. Algunos datos fueron compatibles con la posibilidad de que el uso prolongado de antidepresivos reduzca la concentración de serotonina.