Efectos tóxicos fatales asociados con los inhibidores de puntos de control inmunitarios: una revisión sistemática y metaanálisis.

Resumen (abstract PubMed)

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs, por sus siglas en inglés) son actualmente un pilar fundamental del tratamiento oncológico. Aunque poco frecuentes, los efectos tóxicos fulminantes y fatales pueden complicar estas terapias, que de otro modo son transformadoras; la caracterización de estos eventos requiere la integración de datos a escala mundial.

Determinar el espectro, la cronología y las características clínicas de los efectos tóxicos fatales asociados a los ICIs.

Consultamos de forma retrospectiva una base de datos de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Vigilyze), que comprende más de 16 000 000 de reacciones adversas a medicamentos, así como registros procedentes de 7 centros académicos. Realizamos un metaanálisis de ensayos publicados sobre anti-muerte programada-1/ligando-1 (PD-1/PD-L1) y anti-antígeno-4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) para evaluar su incidencia, utilizando datos de grandes centros médicos académicos, datos mundiales de farmacovigilancia de la OMS y todos los ensayos clínicos publicados sobre ICIs en pacientes con cáncer tratados con ICIs a nivel internacional.

Anti-CTLA-4 (ipilimumab o tremelimumab), anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) o anti-PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab).

Cronología, espectro, desenlaces e incidencia de los efectos tóxicos asociados a los ICIs.

A nivel internacional, se notificaron 613 eventos tóxicos fatales por ICIs entre 2009 y enero de 2018 en Vigilyze. El espectro difirió ampliamente entre los distintos regímenes: de un total de 193 muertes asociadas a anti-CTLA-4, la mayoría se debió habitualmente a colitis (135 [70%]), mientras que las muertes relacionadas con anti-PD-1/PD-L1 fueron frecuentemente causadas por neumonitis (333 [35%]), hepatitis (115 [22%]) y efectos neurotóxicos (50 [15%]). Las muertes por la combinación PD-1/CTLA-4 fueron frecuentemente debidas a colitis (32 [37%]) y miocarditis (22 [25%]). Los efectos tóxicos fatales ocurrieron típicamente de forma temprana tras el inicio del tratamiento en la terapia combinada, el anti-PD-1 y la monoterapia con ipilimumab (mediana de 14,5, 40 y 40 días, respectivamente). La miocarditis presentó la mayor tasa de mortalidad (52 [39,7%] de 131 casos notificados), mientras que los eventos endocrinos y la colitis registraron únicamente entre un 2% y un 5% de muertes notificadas; entre el 10% y el 17% de los efectos tóxicos notificados en otros sistemas orgánicos tuvieron desenlaces fatales. La revisión retrospectiva de 3545 pacientes tratados con ICIs en 7 centros académicos reveló tasas de mortalidad del 0,6%; los eventos cardíacos y neurológicos fueron especialmente prominentes (43%). La mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte fue de 32 días. Un metaanálisis de 112 ensayos que incluyó a 19 217 pacientes mostró tasas de mortalidad relacionadas con la toxicidad del 0,36% (anti-PD-1), 0,38% (anti-PD-L1), 1,08% (anti-CTLA-4) y 1,23% (PD-1/PD-L1 más CTLA-4).

En la evaluación más amplia de efectos tóxicos fatales asociados a ICIs publicada hasta la fecha, según nuestro conocimiento, observamos una aparición temprana de la muerte con causas y frecuencias variables en función del régimen terapéutico. Los médicos de todas las disciplinas deben estar al tanto de estas complicaciones letales poco frecuentes.