Inhibición de la poli(ADP-ribosa) polimerasa en tumores de portadores de mutaciones en BRCA.

Resumen (abstract PubMed)

La inhibición de la poli(adenosín difosfato [ADP]-ribosa) polimerasa (PARP) es una potencial estrategia terapéutica de letalidad sintética para el tratamiento de cánceres con defectos específicos en la reparación del ADN, incluidos aquellos que se desarrollan en portadores de una mutación en BRCA1 o BRCA2. Llevamos a cabo una evaluación clínica en humanos de olaparib (AZD2281), un inhibidor de PARP novedoso, potente y activo por vía oral.

Se trató de un ensayo de fase 1 que incluyó el análisis de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de olaparib. La selección estuvo orientada a contar con una población de estudio enriquecida en portadores de una mutación en BRCA1 o BRCA2.

Inscribimos y tratamos a 60 pacientes; 22 eran portadores de una mutación en BRCA1 o BRCA2 y 1 tenía una historia familiar sólida de cáncer asociado a BRCA, pero se negó a someterse a las pruebas de detección de mutaciones. La dosis y la pauta de administración de olaparib se incrementaron desde 10 mg diarios durante 2 de cada 3 semanas hasta 600 mg dos veces al día de forma continua. Se observó toxicidad limitante de dosis reversible en uno de ocho pacientes que recibían 400 mg dos veces al día (alteración del estado de ánimo de grado 3 y fatiga) y en dos de cinco pacientes que recibían 600 mg dos veces al día (trombocitopenia de grado 4 y somnolencia de grado 3). Esto nos llevó a inscribir otra cohorte, compuesta únicamente por portadores de una mutación en BRCA1 o BRCA2, para recibir olaparib a una dosis de 200 mg dos veces al día. Otros efectos adversos incluyeron síntomas gastrointestinales leves. No se observó un aumento evidente de efectos adversos en los portadores de la mutación. Los datos farmacocinéticos indicaron una absorción y eliminación rápidas; los estudios farmacodinámicos confirmaron la inhibición de PARP en muestras sustitutas (de células mononucleares de sangre periférica y folículos de pelo de ceja arrancados) y en tejido tumoral. La actividad antitumoral objetiva se notificó únicamente en portadores de la mutación, todos los cuales tenían cáncer de ovario, mama o próstata y habían recibido múltiples regímenes de tratamiento.

Olaparib presenta pocos de los efectos adversos de la quimioterapia convencional, inhibe la PARP y tiene actividad antitumoral en el cáncer asociado a la mutación en BRCA1 o BRCA2. (Número en ClinicalTrials.gov, NCT00516373.)